脂质体(Liposome)利用磷脂和胆固醇模拟"细胞"的质膜系统结构的人工合成膜,能够作为一种剂型应用于药物传输。脂质体的最大优势就是具有非常好的人体生理相容性,人体对其排斥反应特别小,还可以对其进行各种功能修饰,以延伸其功能性。
近年来脂质体成为发展最为迅速的制剂剂型之一,是由于其无论在安全性还是有效性上都有其独一无二的优势,但是它被业内称为“高端复杂注射剂”,也是因为其独一无二的优势导致的复杂制备工艺,从而需要进行特殊的工艺化定制生产设备。
脂质体生产的关键技术是对粒径的控制技术,脂质体的粒径控制是脂质体制备过程中的基础。有机相与水相水化形成脂质体后往往其粒径的大小和分布不符合要求,必须予以适当的整粒,也就是我们常说的粒径控制。
而目前可以用于减小粒径的方式也较多,主要有:超声波、剪切、均质、挤出四种。
脂质体的膜结构主要由磷脂和胆固醇组成,由于具有两亲性,亲水头部聚集朝向一侧,疏水尾部朝向另一侧,形成较为稳定的具有双分子层的封闭囊泡结构。
磷脂都有一定的相变温度,当脂质体温度在磷脂相变温度时,质膜的流动性较好,表现为柔性,此时通过PC滤膜较为温和的剪切力即可有效的减小脂质体粒径,并使其分布控制在很好的范围之内。
胆固醇在脂质体结构中起稳定性作用,当环境条件改变(如温度、渗透压、pH等)时,能起到增强脂质体结构稳定性的作用。
剪切法
剪切法是将样品粒子高速通过定转子之间的狭窄缝隙,这样可形成非常剧烈的湍流,并通过机械传动结构所传递的能量对样品粒子进行高线速度的剪切,使样品粒子达到细化的效果。
剪切设备在脂肪乳的制备过程中是非常重要的一个设备,在脂质体领域的应用相对较少。这是因为,脂质体的结构较为柔弱,在减小粒径的过程中需要吸收一定的能量,但能量不能过大,否则容易造成脂膜结构的损坏。
而剪切的特点在于能量过大,控制不慎则容易过度,造成脂质体的破损。
所以,剪切设备在应用于脂质体粒径控制的时候,常常需要将剪切技术和混合、搅拌技术相结合,设计特定的容腔结构、定转子结构和缝隙大小,并在工艺过程中对传质、传热和力学(粒子表面张力和应力)分析的研究要比较深入,并有理论计算基础,这样才能用好。
正是由于这种特殊性,剪切在脂质体粒径控制的应用中使用较少,但往往有特殊要求的应用场合中会比较有优势,比如:部分特殊被动载药型脂质体、多囊脂质体等。
剪切也常作为一种前处理过程技术,与均质、挤出设备配套使用。
均质法
均质法就是利用脂质体溶液从狭缝中喷出时产生的巨大压力差,使粒子产生巨大的爆破作用,同时由于高速喷射而出,与冲击环内侧的撞击力及粒子之间的剪切力共同作用,使粒子达到粒径减小的效果。
均质阀是该方法的关键设备,它有三个组件:均质阀座,均质阀芯和冲击环。均质阀座与均质阀芯预先贴合,当样品输送至均质单元时,样品通过前端流道进入均质阀座孔道内,因为前端流路管道比均质阀座的孔道大,造成样品内部能量急剧增加,同时将均质阀座和均质阀芯之间留出一条缝隙,让样品粒子由此缝隙高速喷出到冲击环内侧,发生撞击后喷射而出,从而完成均质过程。
该过程中均质阀座与均质阀芯之间的贴合紧密度将直接影响样品冲破缝隙所承受的阻力,此阻力的大小即为均质的压力,一般来说阻力越大,即均质压力越高、爆破力越强、喷出速度越高,所形成的粒子间剪切力、与冲击环之间的撞击力也越强,均质能力就越强,粒径就越小。而均质压力大小的调节通过调节均质阀座与均质阀芯之间的贴合紧密度来实现。
除均质阀座与均质阀芯之间的贴合紧密度影响外,均质阀座的出口释放距离也极为重要(一般称均质阀座边宽),可以理解为,能量一定的情况下,边宽越窄,能量损耗越小,其喷射出的速度就越高,均质效果也就越好。
挤出法
挤出法是根据脂质体的结构性质的特点,在高于磷脂相变温度的前提下,施加一定压力,使脂质体粒子通过滤膜,利用滤膜孔径的剪切力来减小脂质体粒径,控制粒径分布。由于滤膜的孔径固定,脂质体粒子在通过滤膜后其粒径大小可有效控制在滤膜孔径大小的附近,一般波动范围会在±10%内。
所以通过优化挤出法工艺,可将脂质体的粒径分布控制在0.01~0.03这个非常窄的范围内。而脂质体挤出法工艺最主要的影响因素是挤出温度、挤出压力和挤出滤膜的选择。挤出滤膜的使用方式又可以分为两种,即采用单层膜的梯度挤出和采用多层膜的叠加挤出。
#高压均质机#就是解决脂质体包裹、减小粒径、使粒径更加均匀的设备,它拥有以上三种效应完美解决脂质体制作工艺。