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近日，麻省理工学院赵选贺教授在Nature子刊biomedicalengineering(IF=29.)上发表了题为Astrain-programmedpatchforthehealingofdiabeticwounds的研究。

团队研究了一种应变程序化的贴片，该贴片可快速、牢固地粘附在糖尿病伤口上，并促进伤口闭合和再上皮化。该贴片由交联聚合物网络的干燥胶粘剂层与预拉伸的亲水弹性体衬背结合，基于水合的形状记忆机制，以解析和有限元模型为基础，以可设计的方式机械收缩糖尿病伤口。该贴片通过促进上皮再生和血管生成，以及具有促再生表型的成纤维细胞群的富集来促进糖尿病伤口的愈合。

丨新的治疗方案

糖尿病皮肤伤口护理标准中，现有伤口敷料和绷带缺乏长期在湿伤口皮肤上形成快速和牢固粘附，或为伤口提供精确设计的机械收缩的能力。应变程序化的贴片采用薄而灵活的敷料形式，例如糖尿病皮肤伤口护理标准中的常规伤口敷料（例如，Tegaderm（TD））。研究者进行了系统表征，以确定贴片的应变设计、松开能力和粘附性能。（见下图）。

图.用于糖尿病皮肤伤口的应变程序化贴片

丨应变程序化贴片--原理与设计

应变程序化贴片由两层组成：

(i)基于亲水性聚氨酯的非粘性弹性体背衬；

(ii)以聚丙烯酸交联网络接枝n-羟基琥珀酰亚胺酯(PAA-NHS酯)和壳聚糖为基础的生物粘接层。

应变程序贴片的基于水合的形状记忆机制则依赖于生物粘附层基于其水合状态的机械性能的急剧变化。为了对贴片中的应变进行编程，与弹性体背衬粘合的水合生物粘附层的组件沿平面方向进行预拉伸。组装上的预拉伸一直保持到生物胶粘剂层干燥至玻璃态。玻璃生物胶粘剂层本身“冻结”了应用的预拉伸，并限制弹性体背衬释放预拉伸，因为玻璃生物胶粘剂的硬度比背衬高得多。（图2a）

将应变程序化贴片应用于湿伤组织后，贴片中的生物粘附层通过吸收湿伤组织中的天然生理液体和/或水分并通过干组织形成交联，在5秒内提供对组织表面的快速牢固粘附。同时，随着生物粘附层的水合，它在30秒内迅速恢复到柔软的胶态，在此期间，应变程序贴片沿面内方向释放程序应变并收缩。（下图b）此外，贴片水化后的应变释放可以以高度可预测的方式产生收缩机械应力。（下图c）

图.应变程序贴片的设计原理和机械性能（部分）

经机械测试，该应变程序贴片在接触和温和压力（1kPa）施加小于5s时快速粘附，具有超过Jm2的高界面韧性，剪切强度超过kPa，伤口闭合强度超过7N。

丨糖尿病伤口的机械调节

研究者研究了糖尿病伤口的常见形式（下图g，f），考虑了皮肤中天然存在的预应变和张力，由于皮肤的天然预应变和张力，伤口的直径初始增大，环向应力显著增加，在伤口边缘产生应力集中，这会损害伤口闭合和愈合。应变程序贴片可以通过识别程序应变（λprepatch）来优化，可以使伤口收缩，以及消除伤口边缘周围的环应力集中。根据DFU图像，在离体猪皮肤上重建等效伤口（下图h，k），数字摄影和有限元结果表明，应变程序贴片可以有效地收缩伤口，并解决伤口周围的环向应力集中（下图i，l）。

图.皮肤伤口的力学调节（部分）

丨体内糖尿病小鼠模型中的伤口愈合功效

研究者采用了糖尿病伤口愈合受损的既定模型：db/db小鼠模型。损伤后第5天，实现了50%的伤口闭合和70%的再上皮化，并且在第10天实现了75%的伤口闭合和90%的再上皮化。这一结果明显优于PDGF治疗（这是唯一获得FDA批准的DFU重组生长因子疗法）。（见下图）

图.于db/db小鼠模型中评估糖尿病伤口愈合

转录分析表明，在糖尿病小鼠皮肤伤口上应用应变程序贴片，可通过积极影响多个完整的修复过程（包括角质形成细胞迁移、血管生成和增殖）来促进愈合。它也减轻了组织的张力，导致最初减少并随后增加肌成纤维细胞的存在，增加肌成纤维细胞亚群，这也有利于伤口闭合。

丨离体人类皮肤培养模型中的伤口愈合功效

为了检查应变程序化贴片对人体皮肤的伤口愈合效果，作者对保存在细胞培养条件下的脂膜切除术的废弃皮肤进行6毫米穿孔活检伤口并监测4天以上的愈合情况，发现与无应变程序贴片和TD条件相比，应变程序化贴片可促进更快的再上皮化。（见下图）

图.模拟人类皮肤模型中的糖足病伤口愈合

丨体内糖尿病猪模型的伤口愈合效果

作者选择了最接近人类伤口愈合过程的猪伤口愈合模型。应变程序贴片可以有效地提供伤口收缩以及去除猪皮肤伤口边缘的环向应力集中。（见下图）

图.贴片对糖尿病猪模型的伤口愈合具有明显的加速作用

丨讨论

基于四种不同的糖尿病伤口临床前模型，获得的愈合数据支持本研究的假设，并表明应变程序贴片可以为治疗慢性糖尿病伤口提供有希望的解决方案，因此确实具有未来的商业化能力。该贴片还可能治疗其他的急慢性伤口，例如烧伤、静脉溃疡和褥疮等，仍需进一步的临床研究。

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